重要なタンパク質の分析
Scientific Reports volume 13、記事番号: 350 (2023) この記事を引用
2592 アクセス
11 オルトメトリック
メトリクスの詳細
近年、コロナウイルス感染症(COVID-19)の世界的なパンデミックの原因として、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)とその変異種、特に高い感染力と実質的な免疫回避を有するウイルスが出現しました。博士らは、コロナウイルス(CoV)と戦うためのワクチン接種以外の持続可能な解決策として、新しい治療法の開発が不可欠であることを強調している。 受容体認識とウイルス侵入に加えて、SARS-CoV-2複製/転写複合体のメンバーは、抗ウイルス薬を設計するための有望な標的である。 ここでは、nsp10とnsp16およびnsp14のタンパク質間相互作用(PPI)を媒介する相互作用残基を包括的に分析し、主要な残基の相互作用マップ、相互作用エネルギー、構造ネットワーク、およびダイナミクスを調査した。 Nsp10 は、nsp14 のエキソリボヌクレアーゼ (ExoN) と nsp16 の 2'O-メチルトランスフェラーゼ (2'O-MTase) の両方を刺激します。 Nsp14 ExoN は、複製忠実度をサポートする RNA 校正酵素です。 Nsp16 2'O-MTase は、効率的な複製と翻訳を確保し、宿主細胞の自然免疫系から逃れるための RNA キャッピングの完了に関与しています。 PPI 分析の結果は、SARS-CoV-2 抗ウイルス薬の設計に影響を与える重要な情報を示唆しました。 nsp16-nsp10 および nsp14-nsp10 相互作用の予測された共有タンパク質間界面に基づいて、二重標的ペプチド阻害剤のセットが設計されました。 設計されたペプチドは、分子ドッキング、ペプチド-タンパク質相互作用分析、および自由エネルギー計算によって評価され、その後、インシリコ飽和突然変異誘発によってさらに最適化されました。 CoV間で相互作用する標的残基の進化的保存の予測に基づいて、設計されたペプチドは二重標的汎コロナウイルス阻害剤として開発される可能性がある。
2019 年新型ヒトコロナウイルス感染症(COVID-19)は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2(SARS-CoV-2)1 による感染の結果として、世界中で多数の死亡者が確認され、世界的な経済危機を引き起こしています。近年。 SARS-CoV-2 は、RNA ウイルス科コロナウイルス科 2 に属するエンベロープを持った球状ベータコロナウイルスです。 SARS-CoV-2のゲノムは、コウモリコロナウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)とそれぞれ96.2%、79%、50%の配列同一性を共有している。 SARS-CoV-2 とその変異種、特に懸念される変異種 (VOC) の出現と、2002 年から 2003 年にかけて感染者数 8,096 名、死亡者数 774 名 (致死率約 10%) を記録した SARS-CoV の初期の緊急事態と MERS の出現-2012年の新型コロナウイルス感染症は、感染者1,728人、死亡者624人(致死率約36%)3を記録し、コロナウイルス(CoV)が長い間人類にとって大きな脅威であったことが証明された。 特に乳児や小児では、風邪を引き起こす他のヒトの新型コロナウイルスの病原性も考慮する必要があります4。 他の CoV に匹敵する SARS-CoV-2 の宿主細胞侵入の加速 5、より高い感染力 (デルタの 3.2 倍) と実質的な免疫回避を備えた Omicron 変異体 (B.1.1.529) の出現 6、および最近のBA.4 や BA.5 などの新興亜系統では、既存のワクチンの有効性が低下し、それによって再感染やワクチン回避が促進されています7。 したがって、初期の新型コロナウイルス感染症ワクチンや治療薬は長期にわたる解決策にはなり得ません。 したがって、SARS-CoV-28、9、10の診断および監視技術の開発に加えて、持続可能な解決策としてCoVと戦うための新しい治療法を開発することが不可欠です。
オープン リーディング フレーム (ORF) 1a/b は、SARS-CoV-2 ゲノム内で最大の ORF です。 これらのORFはゲノムの5'末端に位置し、2つの非常に大きなレプリカーゼポリタンパク質前駆体、pp1aおよびpp1abをコードしており、これらはウイルスプロテアーゼによって翻訳後に切断されて16の非構造タンパク質(nsps)になります11(図S1)。 Nsp12、nsp13、nsp16、nsp14、nsp10、nsp7、および nsp8 は、ウイルスの生存、進化、および増殖に関与する SARS-CoV-2 複製および転写複合体 (RTC) の必須メンバーです。 RTC は、nsp-nsp および nsp-ウイルス RNA 相互作用の複雑な構築を通じて RNA 複製、転写、校正、キャッピングを促進します 11、12、13、14。